究诘配景

免疫查验点阻断（ICB）疗法（如抗PD-1）对多种癌症灵验，但疗效有限，亟需探索T细胞功能的调控机制。 T细胞机械生物学新兴界限：T细胞通过机械力感知肿瘤微环境，但具体机制不清。

要津发现

1. PIEZO1扼制增强T细胞杀伤功能

体外实践：PIEZO1拮抗剂（GsMTx4）或基因敲低（shRNA）显耀增强CTLs对玄色素瘤（B16）和结肠癌（MC38）细胞的杀伤身手，且不依赖传统细胞因子（IFN-γ/TNF）或穿孔素/颗粒酶通路。 机制：通过增强T细胞与肿瘤细胞的牵引力（由F-肌动卵白调控），促进穿孔素介导的孔酿成和脱颗粒（CD107a↑）。

图1. PIEZO1阻断增强T细胞牵引力及肿瘤杀伤效力。a) T细胞牵引力检测默示图。b) 小分子药物阻断PIEZO1增强T细胞牵引力。c, d）小分子药物阻断（c）和shRNA（d）敲减PIEZO1增强T细胞的肿瘤杀伤后果

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2. 信号通路：PIEZO1-GRHL3-RNF114-F-肌动卵白轴

PIEZO1激活→上调转录因子GRHL3→教养E3泛素纠合酶RNF114→降解F-肌动卵白→收缩牵引力→扼制CTLs杀伤活性。 阻断PIEZO1可逆转这依然过，复原T细胞的机械杀伤力。

3. 体内考据与临床酷好酷好

小鼠模子：PIEZO1扼制的CTLs显耀扼制肿瘤孕育，延迟生计期，且与抗PD-1疗法联用后果更强。 患者数据： 癌症患者（结直肠癌、胃癌、肝癌）的CD8⁺T细胞中，PIEZO1/GRHL3/RNF114抒发升高，但牵引力镌汰。 GRHL3/RNF114高抒发与ICB诊治预后差及CD8⁺T细胞浸润减少显耀干系。

图2. PIEZO1-GRHL3-RNF114信号通路调控T细胞肿瘤杀伤的力学生物学机制

诊治后劲

靶向PIEZO1（如GsMTx4）或GRHL3/RNF114可增强T细胞的机械杀伤力和肿瘤浸润，克服ICB耐药。 和洽疗法：PIEZO1扼制剂与抗PD-1联用，显耀晋升疗效。

究诘酷好酷好

初度深切机械力调控T细胞抗肿瘤功能的分子机制，提议**“免疫-力学和洽诊治”**新范式。 为优化过继性T细胞疗法和ICB提供生物标识物（GRHL3/RNF114抒发）和干扰靶

发布于：北京市